從毒品到抗抑郁藥：K粉“從良”記

日期：2019/5/11

近期，美國食品藥品管理局（FDA）批準的一款抗抑郁新藥令醫學界興奮不已。這款藥的主要成分與毒品氯胺酮（ketamine）有著十分密切的關系。

氯胺酮就是大眾熟知的“K粉”，在過去幾十年里，它身上的標簽經歷了從麻醉藥到毒品再到抗抑郁藥的轉變。

氯胺酮的“從良”僅僅是神經活性物質中的一個例子。目前被列為研究對象的致幻類物質還包括psilocybin（“魔術蘑菇”magic mushroom里的致幻成分）和MDMA（搖頭丸的主要成分）。美聯社報道稱，這款新藥的獲批或將為后兩者鋪路。

在走進氯胺酮的前世今生之外，本文還將呈現《知識分子》主編、清華大學藥學院教授魯白的獨家解讀。

除了“K粉”以外，氯胺酮還有很多綽號：“K” “K仔” “K他命” “笳”“嗨藥” “褲子” “下面”。

近日，它被賦予了新的“人設”。3月初，美國FDA批準了艾氯胺酮（esketamine，商品名Spravato）鼻噴霧劑用于抑郁癥的治療。但前提是，它必須與口服抗抑郁藥聯合使用，且只能用于其他療法無法產生作用的成年患者。

“艾氯胺酮”又是什么呢？通俗來講，它是氯胺酮的一半。嚴謹來說，氯胺酮由兩個結構互成鏡像的化學物質——對映異構體（enantiomer）——組成，艾氯胺酮是其中之一的S型鏡像異構體。

相比傳統抗抑郁藥，氯胺酮的主要優勢是數小時內就能快速起效，尤其對急需緩解癥狀、無他路可走的患者來說，更是及時雨。通過調節血清素系統起效的藥物（如氟西汀，又稱百憂解）則需要幾周甚至幾個月。 

中南大學湘雅二醫院精神科的唐勁松和廖艷輝醫生向《賽先生》舉了一則真實病例：一位女士出現情緒低落、興趣下降的狀況，并有很強的自殺想法，被診斷為抑郁癥。由于她對病情感到絕望，強烈拒絕住院治療，也拒絕MECT（無抽搐電休克治療）和其他藥物。經與患者和家屬商議，醫生采用氯胺酮靜脈滴注治療，滴注過程40分鐘。約10分鐘后，患者情緒有好轉；20分鐘，患者自覺情緒已好，不想自殺了。

然而，唐勁松醫生向《賽先生》表示，氯胺酮單次用藥比較安全，對抑郁癥、尤其是嚴重的自殺有很好的療效，但是長期使用可能會有成癮問題。

生產該藥的強生集團旗下的楊森制藥最近因這一新聞倍收關注。它將給千萬個抑郁癥病人，尤其是對任何現有抗抑郁藥不反應的病人，帶來巨大的福音。華爾街分析師預測，到2022年，僅這個被叫做Spravato的藥物就會給制藥公司強生帶來每年超六億美元的銷售額。 

（圖源：Janssen Global Services）

氯胺酮是如何誕生的呢？上世紀50年代，在底特律一間化學實驗室，一種名為PCP（普斯普劑、苯環己哌啶）的具有麻醉作用的致幻類藥物被合成。之后，科學家們通過在動物身上試驗，證明了PCP是一種非常有效的止痛麻醉劑。

氯胺酮是PCP的衍生物，作為醫用靜脈全麻藥品，在臨床上具有安眠、鎮痛作用。1970年，氯胺酮正式獲得美國FDA批準。在越戰時期，它作為麻醉藥在軍營中廣泛使用。直到今天，氯胺酮還是醫院里常用的麻醉劑，同時也作為動物鎮定劑使用。

不過，氯胺酮被更多人熟知，是因其上世紀八九十年代起獲得的派對毒品身份，又名K粉。2001年，原國家藥品監督管理局在《關于氯胺酮管理問題的通知》中規定，將氯胺酮原料藥按第二類精神藥品進行特殊管理。2003年，公安部將這一規定解讀為，氯胺酮“屬于毒品的范疇”。

（圖源：bu.edu）

隨著科研的推進，氯胺酮迎來了又一個角色轉變。人們發現，低劑量使用時，它能在幾小時內迅速緩解抑郁癥的癥狀，特別是對傳統藥物百憂解有抗性的患者，效果明顯。

據統計，雖然出現了百憂解等作用于腦血清素系統的抗抑郁藥，仍有近740萬重度抑郁癥患者無法從傳統的藥物和治療方法中獲得解脫。（血清素是使大腦產生快樂感的神經遞質之一。 ）

早在2000年，耶魯大學精神病系的Robert Berman、John Krystal和Dennis Charney等在附近小醫院，用氯胺酮給抑郁癥病人注射，居然很快得到緩解。一開始大家不太相信，后來逐漸被驗證。此后，眾多研究試圖揭開氯胺酮的面紗，以最終開發更有效、更安全的抗抑郁藥物。

由于氯胺酮已是FDA批準的麻醉鎮定劑，盡管診所或醫院精神科可以將這樣的藥物改做他用——即標簽外用藥（off label use）——來治療抑郁癥患者，但氯胺酮本身不能再申專利，無法進行知識產權的保護。所以很多公司試圖研制出藥效類似、使用方便又可以有專利保護的新藥，搶占這一巨大的市場。 

強生公司便是其中一家，它研制的這款艾氯胺酮鼻噴霧劑，在2018年取得了突破性創新療法的身份（breakthrough therapy designation），并于2019年初經FDA審批通過上市。它既克服了靜脈注射的不便，而且對映異構體的致幻等副作用較小，并以此取得了專利保護。

但也有科學家認為，強生公司為了獲得專利，不用混合型的氯胺酮，決定用其S構型的分子，命名為S氯胺酮，無需研制，又搖身一變成為鼻噴霧劑，在2018年居然得到“突破性創新療法”的身份，并于2019年初經FDA審批通過上市。這樣的“妙招”，未免難以阻止有些人狐疑：這是不是有點大藥廠不勞而獲的感覺？靠大的勢力把舊藥變成自己的“新藥”？

（圖源：flipboard.com）

當然，該藥也不是沒有問題。FDA藥物評估和研究中心精神病學產品部代理主任Tiffany Farchione在一份聲明中表示: “出于安全考慮，這種藥物只能由受限制的分銷系統提供，而且必須在認證的醫療機構進行使用?！?

這款藥物的使用需要在醫護人員的監督下進行，不可帶離醫院或診所。和氯胺酮相似，艾氯胺酮也可能引發一些分離和幻覺等癥狀，所以療后必須觀察至少兩個小時。

同時，有科學家指出，鼻腔噴霧劑劑量低，并存在藥水部分流入喉嚨而非被直接吸收的可能性，也會給它的有效性打折扣。目前可知氯胺酮在70%的重度抑郁患者身上起效，藥效平均維持4-7天左右。對于反復頻繁用藥是否仍可緩解癥狀，是否會造成藥物上癮，并無定論。

耶魯大學的精神疾病專家Gerard  Sanacora，曾參與該藥臨床試驗。他在接受《自然》采訪時表示，艾氯胺酮不能被看成是下一個百憂解，因為科學家對氯胺酮機制的細節還知之甚少，也不了解長期使用后的人體反應，所以短期內不會成為治療抑郁癥的第一選擇。

不過，Sanacora也認為，這款藥有望幫助到嚴重抑郁的患者?！斑@些人原本沒有希望——現在你給了他們希望，單單這一點就是非常偉大的?！?Sanacora對《自然》說道。

另外，也有科學家認為，強生選擇S型是否對了還有疑問的余地。

  魯白談氯胺酮研發和臨床研究  

《賽先生》：您最初是如何了解氯胺酮的？

魯白：最早了解到氯胺酮，是我在美國國立衛生研究院（National Institutes of Health，簡稱NIH）工作的時候，當時我的實驗室就在 Husseini Manji的實驗室隔壁，我們兩家一起開lab meeting，還共同培養研究生和博士后。Manji 是NIH精神情緒障礙部的負責人，Carlos Zarate是他的部里的一位臨床助理研究員。氯胺酮的臨床驗證實驗就是在NIH 的臨床研究中心做的。

最初聽到Carlos的結果，我們都興奮不已；偉大的發現就發生在我們的身邊！ 2008年Manji離開NIH去了工業界，成為強生公司神經科學治療部門的全球負責人。他很快就啟動研發這個藥。在他的大力推動下，這款神奇的化合物終于成為一個能為大量病人減除痛苦的新型抗抑郁藥。

《賽先生》：氯胺酮在歷史上有很多不同的用途，和它的劑量有關嗎？

魯白：是的。我們了解氯胺酮需要掌握三個劑量水平：最大的劑量被用作麻醉劑，它曾經在越戰中大放異彩；中等劑量有很強的致幻作用，這是K粉成為被濫用的毒品的主要原因——因為它有致幻作用，可以用來模擬精神分裂癥，因此它在減除幻視幻聽等精神癥狀的藥品，如氟哌啶醇（haloperidol，主要用于治療精神分裂癥、躁狂癥、抽動穢語綜合癥）等藥物的研發中，立下了汗馬功勞；再低一點的劑量，發現它可以迅速抗抑郁，也是近來氯胺酮備受媒體關注的主要原因。 

《賽先生》：氯胺酮的臨床研究和新藥開發對我們有哪些啟示？ 

魯白：這是從臨床研究到藥物開發的一個成功案例，它有幾個方面的啟示。

首先是臨床研究的重要性。所謂臨床研究，是指臨床以疾病的診斷、治療、預后、病因和預防為主要內容的研究，一般以人體（主要是病人）為研究對象。氯胺酮的抗抑郁作用，是在病人身上做臨床研究時發現的。這一類探索性的臨床研究不同于以制藥為目的的臨床I, II, III期試驗。在發達國家如美國一流大學的附屬醫院，NIH等，臨床研究做得相當好。目前中國非常缺乏真正的臨床研究，大部分與醫學有關的研究，都停留在對疾病相關機理的基礎研究或者單純的臨床資料總結。

第二是醫師科學家的重要性。在美國等發達國家，有一大批“醫師科學家”， 他們也看病人，但很多時間和精力用于臨床研究。很多疾病是他們發現的，所以以他們的名字命名，例如阿爾茨海默病，帕金森病等等。大多數疾病的診斷標準是他們制定的。當然，他們的研究工作為很多疾病找到了治療方法。很多原創性的藥物是通過臨床研究發現的。氯胺酮成為抗抑郁藥，我當年在NIH的同事Carlos Zarate和Husseini Manji功不可沒，他們兩人都是醫師科學家。然而，目前中國很少這方面的人才。

第三個啟示是如何將臨床研究的成果轉化為病人可以用的藥品，并在商業上取得成功。我曾經在葛蘭素史克做藥物研發，我們在考慮要不要啟動某個靶點的新藥研發時，要反復討論考慮五個要素：

1）如果這個藥研發成功的話，醫生會不會開處方給病人（如果與現有藥的相對優勢不明顯，醫生就不會開）；

2）病人會不會用（如果沒有明顯的藥效或其他方面的優勢如用藥方便，病人就不會用）；

3）市場有多大（因為不能收回成本，大藥企一般不會研發，除非可以定價很高）；

4）保險公司會不會報銷（不能進醫保，好藥病人買不起）；

5）研發難不難（創新可以構筑壁壘，但研發太難失敗率高）。

在艾氯胺酮抗抑郁藥這個例子里面，前面3項不言而喻。艾氯胺酮用了氯胺酮的對映異構體，同樣有效但副作用較小。該藥研發創新不太難，又可以實現專利保護，使研發的藥品很快成為商品。

信息來源：健康界